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By: M. Turner, Medical Engineering Technologies Ltd, Ashford, UK
大量医疗器械通过微创尤其是经皮途径进入脉管系统。这些产品需要经过严格的设计验证、CE标志认证和美国FDA注册申请等严格的测试。例如，需要提供血管内支架及其给药系统的设计验证的要求概述。
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产品分类
 食品和药品管理局 (FDA) 指导文件将血管内支架列为第III类医疗器械，需要获得上市前批准(PMA)。1即须在上市前进行临床研究并接受上市后监督。本文仅涉及非临床测试要求。此外，针对药物洗脱支架2公布的特定的FDA指导文件，也不再本文的讨论范围内。根据欧洲医疗器械指令修订版(93/42/EEC)，用于中枢循环系统的器械属于第III类医疗器械产品。
非临床测试可大致分为生物评估和功能测试。功能测试包括器械如何工作及其耐久性和包装及无菌研究。
生物评估
ISO 10993系列——医疗器械生物评估提供的指导被全世界广泛接受。3ISO 10993第1部分详细叙述了需考虑的测试的类型，但美国(US)的要求更为严格，因此以美国为销售市场的制造商还需熟知ASTM F748-04中提供的有用的指导。4
生物评估应从对患者的毒理风险、对材料特性、文献和生物学数据的利用和临床目的和环境方面进行考虑。毒理风险评估须遵循ISO 14971提供的指导文件进行。5如果存在参比器械或者材料有应用于其它医疗器械的记录史，则可减少需要进行的生物测试的数量。
ISO 10993系列的第18和19部分涉及医疗器械材料的化学和物理化学特性，包括潜在的危险性萃取物和析出物。建议采用新型材料或制造工艺的制造商在研发过程的早期进行彻底的特征鉴定，并利用第一次毒理风险评估的信息。
提供两种器械的生物评估计划：（欧盟管制的）第III类血管内支架及FDA限定的第IIa类给药系统。制造商应熟知如果这两种产品作为单一器械在欧洲市场上销售，则整个系统属于第III类，即给药系统也必须按第III类器械对待，经受更严格的测试。
ISO 10993第1部分建议对第IIa类器械进行细胞毒性、急性系统毒性和刺激测试。由于支架给药系统仅与患者接触一小段时间（24小时内的循环血液接触），因此这解决了材料的短期生物相容性问题。此外，由于给药系统与循环血液接触，故建议进行血液相容性测试。然后将测试数据应用于进一步的独立风险评估中。ISO 10993第4部分是有关血液相容性的，它列出了25种不同的测试类型，因此制造商应仔细考虑他们的策略，最好首先与其监管机构进行讨论。一套典型的支架给药系统测试组合包括血栓形成、凝固、血小板计数、血液学（两项测试）和补体激活免疫测试。
与循环血液接触的长期植入式器械属于第III类器械，应对血管内支架进行额外测试，以解决潜在的更长期效应：致敏作用、生殖毒性、慢性毒性、局部和系统毒性及致癌作用。在欧洲，通常进行两项体外生殖毒性测试（ISO 10993第3部分）；在美国，FDA还要求通过一项体内研究评估支架提取物的致突变可能。
无需同时进行亚慢性和慢性研究，但应选择其中更适当的一项测试加以证明。此外还应对植入后的局部效应进行评估。
给药系统的功能测试
| 表1：血管内支架给药系统的功能测试要求概括。 |
| 给药系统测试要求 |
| 尺寸验证 |
压力与流量
特性 |
| 导管体抗张强度 |
导管爆破压力 |
管件连接器
粘结强度 |
内腔泄漏 |
| 导管延伸 |
毂泄漏 |
| 顶部联结强度 |
球囊充气/
放气时间 |
| 导管硬度 |
球囊爆破压力 |
| 导管弯曲疲劳 |
导管疲劳 |
| 插拔力 |
扭矩传递 |
| 涂层性能和稳定性 |
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| 导丝测试要求 |
| 表面检查 |
耐腐蚀性 |
| 针毂粘结强度 |
断裂力 |
| 导鞘泄漏 |
止血阀泄漏 |
| 导丝断裂测试 |
导丝弯曲测试 |
| 保险丝卷曲强度 |
芯线卷曲强度 |
| 毂扩张器粘结强度 |
涂层性能和稳定性 |
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ISO 25539-1:2003（心血管植入物，血管内器械）描述了给药器械的大部分功能评估要求。6该标准就设计验证提供了指导。测试包括强度和耐久性、尺寸特征和装卸力。重要的强度系数有所有关节的张力强度、周向强度、抗弯曲扭结性和转动刚度。其它更细微的特性包括用户的人类工程学可接受性和稳定性以及流经血管的组分的低创伤要求。
可通过测试台来模拟不同的血管形状，并对给药系统的插拔力进行分析。这些测试台可以模拟脉管系统内的血流和各种血管壁的依从性。同时，还可以对线性力传递、扭矩传递和抗扭结性进行评估。测试要求如表1所述。
支架的功能测试
诸如支架等植入式器械需要在一个不利的环境中长期发挥功效（通常为永久性植入物）。耐久性测试是证明其在体内的性能不会下降的关键。要提供其在适当的时间范围内的证据，应加快测试速度。该测试以高于生物学速率的频率驱动各种支架（在人体体温下的人工血管内）。这模拟了人体内的状态，并能提供更迅速的性能反馈结果。
一般而言，使用期10年的产品需模拟至少4亿个循环。定期在显微镜下观察测试产品，识别早期疲劳征兆，并捕获各种释放颗粒进行分析。在疲劳测试后进行一整套的机械和表面特性检查，包括电子显微镜分析。机械测试包括使用前后的张力强度、抗内压强度和抗压性比较。
所有测试的对象应为具有成品的典型特征的样品。它们应经历包括最高强度灭菌在内的全部生产过程，并经过了所有表面涂层处理。
| 表2：支架功能测试要求概括。 |
| 支架测试要求 |
| 尺寸
验证，包括血管接触面积 |
径向劲度和强度（抗碎和抗纽性） |
| 耐腐蚀性 |
固位力/支架
稳当性 |
| 记忆金属的特性 |
涂层的稳定性和功能 |
| 支架完整性 |
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| 尺寸验证 |
| 收缩和扩张的物理尺寸 |
支架直径与球囊充气压力 |
| 血管接触面积 |
横剖面和直径 |
| 缩短 |
反冲 |
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如果支架过松则可能会损伤血管壁或者出现脱离，因此支架的离心力也是一项重要的因素。可利用精密设备绘制出压力传感器阵列作用下的离心力。同样，血管壁可造成支架塌陷，因此其刚度和径向强度（定义为造成永久性变形的力）是十分重要的。类似的，弯曲测试对于支架和植入物而言也很重要。应结合应力分析衡量上述信息。
体外测试应结合不确定因素，并结合支架设计及制造和使用过程中的应力史利用材料的机械特性数据进行应力应变分析。支架在给药过程中的特性也极为关键。应像在置放过程（回缩和垂直变形）中的任何尺寸变化一样详细记录支架施加于轴上的保持力。ASTM 20797和ASTM 20818中描述了尺寸变化的测试方法。
腐蚀对于金属支架而言尤为重要，各种标准都推荐了其测试方法。其中重要的是ASTM F2129-06。9
应证明磁共振成像兼容性即力和加热下的性能，包括受损和交叠支架的功效及药物洗脱的热效应。ASTM F2213-0610和ASTM F2052-06e111可提供建议。测试要求如表2所述。
需切记的要点
应在新型医疗器械的研发阶段尽早对其生物和功能评估进行规划，牢记医疗器械材料的前期使用史、材料的化学特征及相关文献。公司应与监管机构讨论其策略；双方均将从中受益。值得注意的是目标市场的监管差异并利用基于风险的途径。同时应确定器械分类并对所有生物数据进行毒理风险评估。与其它医疗器械一样，测试要求取决于产品声明和风险分析。设计、材料和生产方法的新颖程度将对风险分析产生极大的影响。必需对植入物进行疲劳测试以及各种尺寸和做工测试。
本文提供的信息并不全面，仅可作为概要指南。公司应咨询监管专家及相关监管机构，以确保符合其全部要求。可向作者索取更多实验室测试信息。
参考资料
1. 用于行业和FDA工作人员的指导原则：血管支架的非临床测试和推荐标识及相关给药系统，2005年1月1日。
2. 行业指导原则：冠脉药物洗脱支架的非临床及临床研究，
27 March 2008.
3. ISO 10993，医疗器械的生物评估。
4. ASTM F748-04，选择材料和装置用一般生物测试方法标准实施规程。
5. ISO 14971，风险管理在医疗器械中的应用。
6. ISO 25539-1:2003，心血管植入物，血管内器械。
7. ASTM F 2079，球囊扩张支架弹性回缩的标准测试方法。
8. ASTM F 2081，血管支架尺寸属性的特征描述和表示的标准指南。
Determine the Corrosion Susceptibility of Small Implant Devices.
9. ASTM F2129-06，小型植入器械腐蚀敏感性的循环动电位极化标准测试方法。
10. ASTM F2213-06，磁共振环境中医疗器械磁感应扭矩测量的标准测试方法。
11. ASTM F2052-06e1，磁共振环境中医疗器械磁感应位移力测量的标准测试方法。
其它相关标准
- ISO 11070: 1998，无菌一次性血管内导管导引器。
- ISO 10555-1:1995，无菌一次性血管内导管，第1部分：总要求（1999和 2004修订版）。
- ASTM F 2004，通过热分析进行的镍钛合金转变温度标准测试方法。
- ASTM F 2082-02，通过弯曲和自由回复测定镍钛形状记忆合金相变温度的标准测试方法。
- ASTM F746 – 04，金属外科植入材料的凹痕或裂隙腐蚀的标准测试方法。
- ASTM F2119 – 07，评价被动植入物MR图像制品的标准测试方法。
Mark Turner
是Medical Engineering
Technologies Ltd销售总监，地址是：Yew Tree Studios, Stone Street, Stanford North, Ashford TN25 6DH, UK电话 +44 8454 588 924
电子邮件：m.turner@met.uk.com
www.met.uk.com
本文英文版最初发表于《欧洲医疗器械技术(European Medical Device Technology)》杂志，2010年5月号，第1卷，第5期
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